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四川省卫生学校基因标准编辑

信息来源: 发布时间:2014/2/12

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基因组的精准编辑

编者按:美国《福布斯》报道,在今年7月之前,英国议会或将就涉及三位父母的一种体外受精模式的合法化展开投票表决。表决一旦通过,该法律或将成为首个允许预产期人类DNA修正的法律。

1 线粒体基因组的编辑与进化

英国法律关注的体外受精过程的重点在于更换线粒体DNA(mtDNA)以避免母亲将发生突变的基因遗传给新生儿。通过组合来自准妈妈的卵子细胞核的正常线粒体DNA,新生儿理论上将能避免由基因突变导致的遗传疾病。

由于mtDNA的突变率高,是细胞核内DNA的10倍左右,因此许多研究人员都将疾病研究的重点锁定在mtDNA上。已经有越来越多的研究表明,许多疾病的发生与mtDNA有关。这些疾病包括Leber遗传性视神经病(LHON)等神经肌肉变性疾病、帕金森病、早老痴呆症、线粒体脑肌病、母系遗传的糖尿病和耳聋等。此外,还有不少研究,将衰老同mtDNA的损伤联系在一起。

大部分情况下,突变的mtDNA与野生型mtDNA共同存在,导致mtDNA异质性。近年来,已有不少研究人员就修复线粒体基因缺陷的策略开展了实验室研究。例如,美国迈阿密大学米勒医学院的研究人员就曾实验室中设计转录激活因子样(TAL)效应子核酸酶(TALENs)——线粒体靶向的TALENs(mitoTALENs),来清除细胞中的大部分突变mtDNA。

这种策略之所以有效,在于通常情况下,只有当突变mtDNA占了80%以上时,才会引起疾病的发生。而从进化的角度来看,这也可能是mtDNA进化速率大于核DNA的原因之一:突变可能是逐渐积累的,而非立刻产生有害的影响。

2 线粒体基因组的系统发育解析

研究线粒体与疾病的关系,就需要理清楚线粒体的系统发育关系。近年来,基于线粒体基因组结构(如基因重排、重复序列、内含子插入或缺失等)的系统发育分析已成为后生动物物种分类和进化研究的热点。根据内共生学说,线粒体源于被吞噬的细菌,但线粒体的基因组规模却远小于细菌基因组。为了解释这一现象,有猜想认为原线粒体的基因除了丢失了一些外,大部分转移到了宿主细胞的细胞核中,所以核基因编码了大部分线粒体基因表达的蛋白质。然而,目前关于遗传物质进入mtDNA或mtDNA间基因转移的报道却不多。

虽然关于遗传物质进入mtDNA或mtDNA间基因转移的报道不多,但从线粒体拷贝来的DNA成分,却已在核DNA中发现。约翰霍普金斯大学的研究人员将线粒体遗传序列称为线粒体假基因(Numts),细胞核线粒体假基因(Numts)是线粒体DNA转移到核DNA中的片段,目前已发现了超过1 200个不同长度的线粒体DNA片段被包埋在染色体中。假基因数量随着物种的等级升高而增加,因此这可能意味着某种进化上的目的而加以保留。

3 基因转移与新基因的产生

基因转移,已与基因重复、逆转座、外显子重排、基因分裂与融合一起,被认为是新基因产生的主要方式。目前,除了从线粒体拷贝DNA至核DNA外,关于核基因转移的研究成果也已经较多,例如近期的研究表明,抗真菌疾病抗性基因存在植物—果蝇水平基因转移的可能性。

除了上述方式外,2006年加州大学戴维斯分校更是证明,非编码区 DNA也可以形成从头起源的基因产生机制。目前,这种机制在酵母、小鼠、人、水稻等多种物种中已被证实广泛存在。近期,加州大学戴维斯分校的研究人员对从头起源基因的产生过程和进化选择进行了深入研究——他们利用黑腹果蝇群体,分析了 6 个品系的黑腹果蝇转录组,结果发现了 142 个从头起源的新基因,从而说明了基因从头起源的动态演化过程。

4 定向基因组修饰的新工具

在研究基因转移与新基因的产生的过程中,研究人员还发展了简便而又实用的基因组编辑新工具:近期,已有多篇发表于《科学》(Science)等杂志上的论文研究了CRISPR-Cas系统(CRISPR-Cas systems)。该研究源于全基因组测序过程中,在各种细菌和古细菌(archaea)中也陆续发现的很多成簇的、规律间隔的短回文重复序列(Clustered regularly interspaced short palindromic repeat sequences,即CRISPR序列)CRISPR相关基因(CRISPR-associated genes,Cas gene)。

20多年前,日本科学家即已经发现基因编码区域的附近存在一小段不同寻常的DNA片段(即CRISPR序列),但当时对其生物学意义不清楚。近期的研究发现,CRISPR序列与很多病毒或者质粒的DNA序列是互补的,而CRISPR-Cas系统很有可能是生物体抵御病毒等外来入侵者的一套特异性防御机制。基于此,研究人员利用CRISPR-Cas系统诱导大鼠的Tet1/Tet2/Tet3基因敲除,实现了效率高达100%的双等位基因纯合突变的单基因敲除和接近60%高效率的三基因同时敲除大鼠。

5 基因修饰后的遗传

上述研究还证实,CRISPR-Cas系统引入的基因修饰可通过生殖细胞传递到下一代。如果暂时不谈及伦理问题,那么这些技术或许将成为未来的体外受精模式研究中的支撑技术。然而,从科学的角度去看,问题可能远比想象大得多。例如,美国乔治亚州艾默里大学利用小鼠研究发现,先让老鼠先嗅到樱花气味,再让电流通过其身体,令它们对樱花气味产生恐惧,而老鼠的后代也能对樱花味产生恐惧。然而,如何遗传,还是什么样的后天因素使记忆模式发生改变,仍然有很长的路要走。


 

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